L’ipogonadismo ipogonadotropo congenito è una patologia che interessa 1 su 10.000 nati maschi. 

La forma più comune è la Sindrome di Kallmann, causata da un deficit di produzione di GnRH per un’anomalia genetica relativa al gene KAL1. (1)

Altre anomalie genetiche sono state accostate ad un difetto di migrazione delle cellule che producono il GnRH con conseguente mancato funzionamento dell’asse ormonale ipotalamo-ipofisi-gonadi. L’alterazione del fattore di crescita dei fibroblasti si manifesta con una concomitante anomalia nello sviluppo del palato. La presenza di difetti nella percezione degli odori pone la diagnosi della sindrome. Tali difetti sono comprovati da un esame olfattometrico.  

Il GnRH stimola la produzione di LH ed FSH nell’ipofisi e quella di Testosterone nel testicolo. (2)

Il regolare funzionamento dell’asse permette un normale sviluppo puberale. Prima dei 18 anni l’ipogonadismo si manifesta come ritardo di sviluppo puberale (3), successivamente come un vero ipogonadismo ipogonadotropo. 

Le implicazioni cliniche dipendono dal momento in cui la malattia si manifesta con maggiore evidenza. 

Se ciò avviene nei primi sei mesi di vita si può osservare un criptorchidismo o un micropene. (4)

Se avviene più tardi, nella fase prepuberale, si possono identificare molti dei seguenti segni: testicoli <3ml; pene <5cm; riduzione del pilizio pubico e ascellare; proporzioni eunucoidi; ritardo della maturazione ossea; riduzione della densità minerale ossea; anemia; ridotta massa e forza muscolare; aumento del grasso corporeo; ginecomastia; timbro della voce alto; calo del desiderio. 

La successiva infertilità è l’aspetto che compromette maggiormente la qualità di vita di questi pazienti. (5)

La diagnosi viene posta sulla base di un testosterone biodisponibile basso e confermata da un livello ridotto di gonadotropine. Si avrà spesso un ritardo nella maturazione ossea del paziente. 

La RMN deve escludere tumori ipofisari, prolattinomi e craniofaringiomi e studiare il bulbo olfattivo che in caso di Kallmann sarà assente o anomalo. 

Questi soggetti devono essere seguiti con attenzione. Il regolare sviluppo dell’apparato genitale è fondamentale per permettere al bambino di socializzare con i coetanei.  

In caso di pene piccolo la diagnosi sarà quindi urgente ed il trattamento molto precoce ed effettuato con la somministrazione di Testosterone. 

Altro motivo di trattamento urgente è la mancata accelerazione della crescita per cui può essere utile uno stimolo adeguato con testosterone in caso di ritardo della maturazione ossea, portando il bambino al suo target staturale anch’esso utile nel rapporto con i coetanei, senza accelerare troppo la saldatura delle cartilagini epifisarie. 

In tutto questo percorso i testicoli rimarranno ipotrofici.

Dopo i 17 anni si può decidere di far crescere i testicoli per acquisire la fertilità. 

Sono fattori predittivi per l’acquisizione di fertilità: la crescita del volume testicolare durante la terapia e l’assenza di un precedente criptorchidismo.

Sono fattori sfavorevoli: un pregresso trattamento con Testosterone e la presenza di testicoli molto piccoli (<3ml), che possono richiedere un trattamento anche di 2 anni prima dell’acquisizione di un’adeguata spermatogenesi. (4) 

Una concentrazione di spermatozoi >5 milioni/ml può essere ottenuta dopo 6-24 mesi dall’inizio della terapia. (6) Con essa il tasso di gravidanza si attesta tra il 30 e l’80%. (7,8)

L’assenza di gravidanza nonostante la comparsa di spermatozoi deve indurre a ricorrere alla fecondazione in vitro nei seguenti casi (6):

• Concentrazione raggiunta <1 milione/ml dopo 1 anno di terapia
• Concentrazione raggiunta >5 milioni/ml dopo 2 anni di terapia

In caso di mancata comparsa di spermatozoi nonostante una terapia prolungata, si può ricorrere ad un prelievo dalla polpa testicolare (TESE). (9) Il recupero chirurgico dopo un adeguato trattamento medico recupera spermatozoi nel 73-100% dei casi. (10)     

Nel 10% dei pazienti ipogonadici trattati, lo stimolo ormonale porta ad un recupero permanente della funzionalità dell’asse ormonale con persistenza degli spermatozoi nell’eiaculato, dimostrando che alcuni casi di ipogonadismo ipogonadotropo congenito sono reversibili. (2)

Il trattamento con pompe di GnRH, seppure costoso, è il piu breve. In 6 mesi si possono osservare spermatozoi nell’eiaculato. Di contro, la pompa indossata costantemente può interferire con la qualità della vita. Il trattamento con gonadotropine deve essere protratto per 6-18 mesi per ottenere un risultato soddisfacente, con iniezioni che hanno una cadenza di 2-3 volte a settimana. L’introduzione dell’hCG ricombinante ha permesso una somministrazione settimanale, più accettabile per il paziente ma piu costosa. 

Bibliografia:

1) Hayes FJ, Seminara SB, Crowley WF, Jr. Hypogonadotropic hypogonadism. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998;27(4):739-63. 

2) Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, Quinton R, Hayes FJ, Hughes VA, et al. Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med. 2007;357(9):863-73. 

3) Layman LC. Hypogonadotropic hypogonadism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2007;36(2):283-96. 

4) Han TS, Bouloux PM. What is the optimal therapy for young males with hypogonadotropic hypogonadism? Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72(6): 731-7. 

5) Darby E, Anawalt BD. Male hypogonadism : an update on diagnosis and treatment. Treat Endocrinol. 2005;4(5):293-309. 

6) Resorlu B, Abdulmajed MI, Kara C, Unsal A, Aydos K. Is intracyto- plasmic sperm injection essential for the treatment of hypogonado- trophic hypogonadism? A comparison between idiopathic and secondary hypogonadotrophic hypogonadism. Hum Fertil (Camb). 2009;12(4):204-8. 

7) Zitzmann M, Nieschlag E. Hormone substitution in male hypogonadism. Mol Cell Endocrinol. 2000;161(1-2):73-88.

8) Zorn B, Pfeifer M, Virant-Klun I, Meden-Vrtovec H. Intracytoplasmic sperm injection as a complement to gonadotrophin treatment in infertile men with hypogonadotrophic hypogonadism. Int J Androl. 2005; 28(4):202-7.

9) Bakircioglu ME, Erden HF, Ciray HN, Bayazit N, Bahceci M. Gonadotrophin therapy in combination with ICSI in men with hypogonadotrophic hypogonadism. Reprod Biomed Online. 2007; 15(2):156-60.

10) Fahmy I, Kamal A, Shamloul R, Mansour R, Serour G, Aboulghar M. ICSI using testicular sperm in male hypogonadotrophic hypogonadism unresponsive to gonadotrophin therapy. Hum Reprod. 2004;19(7):1558- 61.