Criptorchidismo o testicolo ritenuto: assenza di uno o di entrambe le gonadi nello scroto.

Testicoli retrattili: testicoli non posizionati nello scroto ma collocati in sede scrotale alta, a ridosso dell’anello inguinale esterno, o nel canale inguinale. La trazione manuale li porta in sede scrotale, ma prontamente risalgono nella posizione precedente.

Nel  primo anno di vita queste due condizioni non devono preoccupare, il soggetto deve essere tenuto in osservazione con ecografie scrotali che registrano la posizione effettiva, i volumi e la crescita. Dopo il primo anno di vita si può intervenire con somministrazione di terapie ormonali per aiutare la discesa. La prevalenza del testicolo retrattile in una popolazione di 1-2 anni è del 7 %. (Jedrzejewski G, 2012) In età compresa tra 7 e 12 anni si presenta ancora nel 3,9% dei bambini ed è quindi più rappresentato del testicolo criptorchide che persiste nell’ 1,3% dei casi. (Inan M, 2008) 

Attualmente esistono solo linee guida chirurgiche che spingono ad operare il testicolo ritenuto entro i 2 anni di vita. Tuttavia non esiste una confermata evidenza scientifica che tale precocità pretesa dall’infertilità o dal rischio di neoplasia testicolare essendo tali danni correlati ad una alterazione istologica del testicolo, non risolta con l’intervento chirurgico. Inoltre il trattamento chirurgico precoce come prima scelta espone ad un’atrofia del testicolo nel 2,5-5% dei casi. (Durell J, 2016)

All’Ospedale San Paolo, l’Unità di Andrologia Pediatrica e dell’Adolescenza segue queste problematiche con un’equipe composta da andrologo, endocrinologo e pediatra. Appositi test di stimolo ormonale permettono di verificare la maturazione dei tubuli seminiferi nelle gonadi in modo da poter risolvere la situazione senza ricorrere all’intervento chirurgico laddove non indispensabile.

Il motivo dell’importanza di un approccio ormonale che preceda l’eventuale intervento chirurgico sta nella causa del criptorchidismo e della retrattilità delle gonadi. I dati più recenti assimilano il quadro del criptorchidismo a quello del testicolo retrattile e, come vedremo in seguito, a quello dell’ascending testis.

La mancata stabilità della discesa della gonade sarebbe indotta da un alterato sviluppo del muscolo cremastere a cui è appeso il testicolo durante il suo percorso di discesa.

In tutti i testicoli malposizionati, il cremastere ha un’alterazione delle fibre che non si osserva nei testicoli scrotali. Quindi il testicolo retrattile, che in passato era considerato una variante anatomica, ha assunto le caratteristiche di una vera patologia come il criptorchidismo. (Favorito LA, 2017)

Alla base di questa anomalia muscolare potrebbe esserci una riduzione dei recettori per gli androgeni. Nei testicoli ritenuti, retrattili e negli ascending testis è stata osservata una significativa riduzione dei recettori androgenici rispetto ai testicoli scrotali. 

Ciò avvalora l’ipotesi che il malposizionamento dei testicoli sia favorito, oltre che da una ridotta attività dell’asse ipofiso-gonadico anche da una ridotta responsività periferica al Testosterone prodotto durante la minipubertà. (Drabik G, 2015) E’ noto anche quanto la lunghezza della tripletta genetica che controlla il recettore androgenico influisca sull’esito del trattamento ormonale del criptorchidismo. (Giagulli VA, 2012) Nel criptorchide è documentata una minore espressione di RNA relativo ai geni che sostengono la produzione di Testosterone. Tale espressione sembra migliorare dopo il trattamento con GnRH che precede l’intervento di orchidopessi. (Hadziselimovic F, 2017)

Anche l’espressione del recettore androgenico nelle cellule di Sertoli aumenta dopo terapia ormonale (hCG e hCG+rFSH). L’espressione dei recettori è direttamente implicata nella maturazione da gonociti a spermatogoni e spermatociti. (Kato Y, 2014) Sulla base di queste recenti scoperte, il testicolo malposizionato è da considerare una patologia bilaterale anche quando sia interessato un solo testicolo. Infatti in caso di un precedente criptorchidismo monolaterale oltre la metà dei pazienti adulti ha una dispermia ed un trattamento con basse dosi di LHRH riduce il rischio di azoospermia e permette all’85% di loro di acquisire una normospermia. (Hadziselimovic F, 2015)

La terapia ormonale avrebbe una sua efficacia anche in caso di pazienti adulti azoospermici, nei quali si assisterebbe ad un miglioramento del recupero di spermatozoi tramite TESE dopo una breve terapia con hCG. (Shinjo E, 2013)

Come detto in precedenza i testicoli retrattili rappresentano un quadro patologico da seguire con un controllo annuale o semestrale in quanto correlato ad infertilità ed a ridotta crescita della gonade. (Agarwal PK, 2006)

La caratteristica di retrattilità non è detto che rimanga stabile nel tempo e va monitorata fino alla pubertà. In una popolazione di bambini da 1 a 6 anni seguita per 5 anni, i testicoli retrattili sono discesi spontaneamente nel 30% dei casi, sono rimasti retrattili nel 40% dei casi e sono diventati criptorchidi nel 30% dei casi. (Jae Tum Bae, 2012)

La gonade retrattile che evolve in criptorchidismo peggiora le proprie anomalie istologiche, con ulteriore riduzione degli spermatogoni e del diametro dei tubuli.

In alcuni casi, il marcatore di questo deterioramento è la riduzione del volume della gonade. (Goede J, 2011)

I testicoli retrattili hanno una dimensione inferiore rispetto a quelli stabilmente alloggiati nello scroto, con una riduzione ulteriore in caso persistano per molto tempo in sede inguinale. (Goede J, 2011) Dal momento che il potenziale di produzione degli spermatozoi è legato al diametro e al numero dei tubuli seminiferi strettamente correlato al volume testicolare, obiettivo primario è riconoscere e monitorare con accurati ecodoppler il volume e la posizione della gonade. 

Opportune manovre permetteranno di capire l’evoluzione di questi parametri.

Il confronto tra uomini di 18 e 28 anni con testicolo retrattile dimostra che l’azoospermia aumenta con l’età passando dal 13 al 28 %. (Caucci M, 1997)

Il frequente posizionamento non scortale della gonade retrattile la espone ad una temperatura più elevata, sfavorevole per una corretta maturazione dei tubuli seminiferi. 

La degenerazione tubulare del testicolo retrattile è simile a quella del testicolo criptorchide. I testicoli retrattili pertanto richiedono terapia ormonale o chirurgica. (Han SW, 1999)

I retrattili pretrattati con ormoni hanno un diametro tubulare ed un numero di spermatogoni per tubulo pari ai normali. I retrattili non trattati hanno entrambi i dati ridotti. (Cinti S, 1993)

I testicoli retrattili in giovane età (9-19) rimangono più piccoli alla pubertà. Inoltre il 55% dei ragazzi hanno uno sperma, prelevato poco dopo lo spermarca, alterato. Tale alterazione si mantiene tale anche in un controllo dello sperma a distanza. Solo il 12% dei casi ha un miglioramento dello sperma nel medio periodo. (Raboch J, 1988)

In conclusione, un’osservazione accurata del testicolo permetterà di selezionare i casi da sottoporre a semplice monitoraggio piuttosto che a terapia medica. 

Nella nostra casistica in Andrologia in Ospedale San Paolo la discesa avviene in modo stabile nel tempo in 2/3 dei casi sottoposti al Test hCG.

Solo circa 1/4 dei casi richiederà un approccio chirurgico per ridotto sviluppo della gonade o per progressiva conversione in criptorchidismo.

In alcuni casi l’intervento garantisce un ripristino delle dimensioni perse dalla gonade rispetto alla gonade controlaterale.

Bibliografia:

Agarwal PK, Diaz M, Elder JS. J Urol. 2006 Apr;175(4):1496-9. Retractile testis–is it really a normal variant? 

Jedrzejewski G, Wozniak MM, Madej T, Kryza R, Zielonka-Lamparska E, Wieczorek AP. Early Hum Dev. 2012 Mar;88(3):185-9. The differences in testicular volumes in boys 8-36 months old with undescended, retractile and hydrocele testis–usefulness of scrotal screening ultrasound. 

Caucci M, Barbatelli G, Cinti. Fertil Steril. 1997 Dec;68(6):1051-8. The retractile testis can be a cause of adult infertility. 

Jae Jun Bae, Bum Soo Kim, and Sung Kwang Chung. Korean J Urol. 2012 September; 53(9): 649–653. Long-Term Outcomes of Retractile Testis

Goede J, van der Voort-Doedens LM, Sijstermans K, Hack WW. J Urol. 2011 Nov;186(5):2050-4. The volume of retractile testes. 

Miller OF, Stock JA, Cilento BG, McAleer IM, Kaplan GW. Prospective evaluation of human chorionic gonadotropin in the differentiation of undescended testes from retractile testes. J Urol. 2003;169:2328-2331.

Uno degli obiettivi della cura precoce di un testicolo criptorchide è garantire la fertilità in futuro. Il volume dei testicoli criptorchidi non aumenta in modo regolare. (Jedrzejewski G, 2012) La precoce discesa chirurgica del testicolo attorno a 9 mesi piuttosto che a 3 anni ne migliora la curva di crescita. (Kollin C, 2012) Questo non sembra peraltro influire sulla capacità fecondante.  

Sembra che i trattamenti impiegati fino ad oggi per risolvere il criptorchidismo non prevengano l’infertilità. Confrontando i diversi trattamenti attuati sui pazienti criptorchidi, si osserva che l’azoospermia si presenta in percentuali simili sia dopo terapia medica, intervento chirurgico o nessuna terapia. (Hadziselimovic F, 2011) Se poi si mettono a confronto l’età in cui è stata fatta l’orchipessi e lo spermiogramma esaminato a distanza di anni, si osserva che non c’è alcuna correlazione (Gracia J, 2000).  Così come non c’è correlazione nei soggetti ex criptorchidi tra qualità dello sperma e capacità di fertilizzazione. (Calleja Aguayo E, 2012) 

Il potenziale di fertilità della gonade è dato dalle cellule germinali, in particolare dagli spermatogoni AD. Il danno più grave a carico dei testicoli porta ad assenza di spermatozoi nei tubuli e nello sperma (azoospermia non ostruttiva). 

Il numero di spermatogoni nei criptorchidi è alterato in modo simile in presenza di un criptorchidismo monolaterale o bilaterale. In presenza di un criptorchidismo solo da un lato, anche nel testicolo scortale controlaterale c’è una alterazione del numero di spermatogoni (assenti nel 14,3% e ridotti nel 28% delle gonadi esaminate) confermando che il criptorchidismo è una malattia dello scroto e non del testicolo. (Saito S, 1989)

Nei criptorchidismi monolaterali operati in passato, laddove gli spermatogoni AD per tubulo erano ridotti, la conta spermatica nell’adulto è più bassa e l’FSH è più alto. I dati non sembrano significativi nei criptorchidismi bilaterali. (Kraft KH, 2012)

L’apparente assenza di risultati terapeutici efficaci è dovuto al fatto che l’approccio attuale non tiene conto dell’istologia del testicolo al momento della diagnosi. Esiste infatti una correlazione diretta tra istologia alterata del testicolo al momento dell’intervento (spermatogoni AD) supportata talvolta da un aumento di FSH ed un alterato spermiogramma fatto dopo i 18 anni. (Kraft KH, 2012) 

Non è tanto l’epoca dell’intervento o l’intervento in sé (che pure fa crescere di più il testicolo) ad influenzare il futuro sperma e la capacità fertilizzante, ma l’entità della trasformazione da gonocita a spermatogonio AD.

Nel criptorchide tale aumento è rallentato o ostacolato e, qualora la gonade controlaterale sia in sede scrotale, anch’essa ha un progressivo depauperamento di questo processo con riduzione degli spermatogoni. 

L’esito istologico può essere dedotto con un test di stimolo con hCG, che chiameremo test di riserva germinale. Zivkovic ha dimostrato che coloro che hanno un buon numero di spermatogoni AD hanno una risposta di testosterone al test hCG significativamente superiore (p<0.003)(Zivkovic D, 2007) La mancata risposta allo stimolo HCG fa sospettare un testicolo disgenetico che necessita di terapia ormonale insieme a quella chirurgica. Una peggiore qualità del tubulo, se non opportunamente stimolato con un trattamento ormonale, darà origine ad una peggiore qualità dello sperma.

Il test può rappresentare un valido aiuto terapeutico in quanto favorisce la discesa della gonade in sede scrotale e riduce i casi di azoospermia. Circa 1/3 dei soggetti con ridotta concentrazione di spermatogoni AD sviluppa azoospermia rispetto a nessun caso tra quelli che hanno ricevuto trattamento ormonale. (Hadziselimovic F, 2007) Il trattamento ormonale induce un aumento degli spermatogoni AD che risulteranno normali nel 53% dei soggetti sottoposti a terapia medica e nel 18% dei soggetti sottoposti alla sola orchipessi. (Zivkovic D, 2006) La discesa del testicolo si ha nel 33% dei casi trattati con hCG. (Marchetti F, 2012) Vista l’elevata prevalenza di noduli neoplastici nei pazienti azoospermici, prevenire l’azoospermia con adeguate terapie nel bambino, potrebbe prevenire la comparsa di noduli neoplastici nel testicolo adulto. (Mancini M, 2007)

Bibliografia

Jedrzejewski G, Wozniak MM, Madej T, Kryza R, Zielonka-Lamparska E, Wieczorek AP. The differences in testicular volumes in boys 8-36 months old with undescended, retractile and hydrocele testis–usefulness of scrotal screening ultrasound. Early Hum Dev. 2012 Mar;88(3):185-9.2 

Kollin C, Stukenborg JB, Nurmio M, Sundqvist E, Gustafsson T, Söder O, Toppari J, Nordenskjöld A, Ritzén EM. Boys with undescended testes: endocrine, volumetric and morphometric studies on testicular function before and after orchidopexy at nine months or three years of age. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Dec;97(12):4588-95. 

Hadziselimovic F, Hadziselimovic NO, Demougin P, Oakeley EJ (2011) Testicular gene expression in cryptorchid boys at risk of azoospermia. Sex Dev 5:49–59

Gracia J, Sánchez Zalabardo J, Sánchez García J, et al. Clinical, physical, sperm and hormonal data in 251 adults operated on for cryptorchidism in childhood. Br J Urol Int 2000; 85:1100-3.

Calleja Aguayo E, Delgado Alvira R, Estors Sastre B, González Esgueda A, Gracia Romero J. Fertility survey of patients operated on of cryptorchidism in the pediatric age. Cir Pediatr. 2012 Apr;25(2):78-81.

Kraft KH, Canning DA, Snyder HM 3rd, Kolon TF. Undescended testis histology correlation with adult hormone levels and semen analysis. J Urol. 2012 Oct;188(4 Suppl):1429-35. 

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Hadziselimovic F, Höcht B, Herzog B, Buser MW (2007) Infertility in cryptorchidism is linked to the stage of germ cell development at orchidopexy. Horm Res 68:46–52

Zivkovic D, Bica DT, Hadziselimovic F. Effects of hormonal treatment on the contralateral descended testis in unilateral cryptorchidism. J Pediatr Urol 2006; 2:468–72.

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